Uma proteção inesperada

28 de agosto de 2014 -

Parasitas de cães e gatos atenuam a eclosão da asma alérgica, constatam estudiosos da doença

Uma série de estudos elaborados nos últimos anos por pesquisadores baianos, sob a liderança do pneumologista Álvaro Cruz e do epidemiologista Maurício Barreto, ambos professores da Universidade Federal da Bahia (UFBA), vem demonstrando que é frágil a hipótese que associa a expansão da asma no mundo contemporâneo ao excesso de limpeza dos ambientes em que vivem as crianças nos países mais desenvolvidos.

Em outras palavras, a prevalência da asma mostra-se alta também em ambientes marcados por padrões de higiene precários. Mas, ao mesmo tempo, esses estudos, baseados em levantamentos em regiões carentes de Salvador, têm demonstrado que crianças infectadas por alguns vermes são menos propensas às manifestações de asma alérgica do que aquelas não infectadas.

O aparente paradoxo entre essas conclusões só explicita o grau de complexidade dessa doença – síndrome, talvez –, para cujo conhecimento os pesquisadores baianos que atuam neste campo internacionalmente competitivo vêm dando contribuições decisivas. É desse porte, certamente, o achado de que a proteção em crianças contra o surgimento da asma alérgica oferecida por três diferentes parasitas do organismo humano – o Toxocara spp, o Trichuris trichiura e o Schistosoma mansoni – deve-se ao estímulo dado por qualquer um deles à liberação da Interleucina-10 (IL-10), uma molécula que atenua a resposta alérgica justamente ao ser liberada no organismo.

É um passo no mar de indagações que continua cercando uma condição ainda cheia de mistérios que afeta 234 milhões de pessoas no mundo, 20 milhões das quais no Brasil, onde provoca inaceitáveis 2 mil mortes anuais. O país, aliás, figura entre os oito países com maior prevalência da doença respiratória no planeta. “Essas mortes são, em sua maioria, prematuras e passíveis de prevenção. Não se morre por asma na Finlândia ou na Suíça”, comenta, inconformado, Álvaro Cruz, coordenador do Núcleo de Excelência em Asma da Universidade Federal da Bahia (Pronex/UFBA) e criador do Programa para o Controle da Asma (Proar), em 2002.

Se no Proar sua prioridade é o tratamento destinado a manter sob controle a forma mais grave da asma, que acomete cerca de 10% do total de afetados pelo problema – e o programa na Bahia contabiliza até aqui 4 mil pessoas tratadas –, no Pronex o alvo do grupo que Cruz lidera é a investigação, entre outras coisas, dos mecanismos desencadeadores da doença, da influência dos fatores ambientais no comportamento dos genes associados à asma, de novos fitoterápicos e outras vias de tratamento. E um dos pressupostos nesse percurso é o de que a hipótese concebida em 1989 pelo epidemiologista David Strachan – de que crianças vivendo em ambientes assépticos têm mais propensão a desenvolver alergias, dada a falta de contato com microrganismos que promoveriam um sistema imunológico equilibrado – não consegue explicar tudo que se observa na asma. E até porque há formas alérgicas e não alérgicas da doença, cujos fatores de risco são diferentes, às vezes opostos.

Levantamentos na comunidade

Esse raciocínio já estava presente no artigoAsma na América Latina: um desafio de saúde pública e uma oportunidade de pesquisa” (Asthma in Latin America: a public heath challenge and research opportunity),publicado em 2009 na revista Allergy por Cruz, Barreto, Philip Cooper, do Centro de Infecções da Universidade de Londres, e Laura Rodrigues, da Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres. “A asma na América Latina está associada com a população urbana desprivilegiada e é menos comum em ambientes rurais. As causas da asma na região estão associadas à urbanização, migração e adoção do estilo de vida ocidental, que inclui mudanças na dieta, atividade física e higiene, além de exposição a poluentes e substâncias alérgicas”, concluía o paper. O trabalho fazia parte do projeto Social Changes, Asthma and Allergy in Latin America (SCAALA), financiado pela Fundação Wellcome, da Inglaterra.

Em 2011, uma releitura da hipótese da higiene apareceu no artigo “O efeito de únicas e múltiplas infecções sobre atopia e chiado em crianças” ( The effect of single and multiple infections on atopy and wheezing in children), publicado no Journal of Allergy and Clinical Immunology. Segundo o estudo, há evidências de que exposições a infecções na infância reduzem o risco de alergia, “muito embora não evite a ocorrência da asma – possivelmente porque em nosso meio ela pode ter origem não alérgica, condição essa com causas ainda desconhecidas e que não é protegida por exposição a microrganismos como postulado na hipótese da higiene”.

Um novo achado do grupo baiano, considerado um marco na pesquisa sobre a associação entre asma e Toxocara spp (T. canis e T. cati), parasitas encontrados em cães e gatos que infestam o organismo humano na forma larvar, seria publicado em novembro de 2012 na PLOS Neglected Tropical Diseases. Sua base foi um levantamento realizado com 1.445 crianças na faixa de 4 a 11 anos, moradoras de bairros habitados por populações carentes de Salvador, no qual se constatou a infecção de 47% delas por Toxocara spp. E, diferentemente da associação proposta por vários estudos anteriores entre Toxocara spp e desenvolvimento da asma, a pesquisa conduzida por Neuza Alcântara Neves constatou que a prevalência da predisposição a reações alérgicas a antígenos ambientais, ou seja, a atopia, era menor justamente no grupo infectado.  A pesquisadora ressalta que a maior parte desses trabalhos prévios baseou-se em levantamentos em grupos de 100 a 200 pessoas.

Esse efeito de proteção à asma via estímulo à liberação da molécula imunomoduladora Interleucina-10 observado na Toxocara spp foi similar ao que se constatara com o Trichuris trichiura, parasita encontrado no intestino grosso, e com o Schistosoma mansoni, o causador da esquistossomose, pesquisado pelo grupo liderado por Edgar de Carvalho e Maria Ilma de Araújo, professores da Faculdade de Medicina da UFBA.

Isso propôs aos pesquisadores envolvidos a dificuldade e o desafio de trabalhar com estes parasitas para auxiliar no controle da asma, sem que eles, entretanto, desencadeiem os efeitos associados às infecções.  “Não podemos considerar ainda esta opção terapêutica nem uma possibilidade concreta de vacina para prevenção da asma”, diz Neuza. Mas há uma perspectiva de desenvolvimento de produtos com potencial de uso clínico em médio prazo com base nesses estudos.

Álvaro Cruz observa que em alguns casos a IL-10 só é liberada no organismo num segundo momento da infecção, o que explicaria os resultados conflitantes de duas pesquisas de seu grupo, feitas com uma mesma população, em momentos diferentes: em crianças de zero a 4 anos, a presença do T. trichiura aumentou o risco de asma, mas, quando essas mesmas crianças tinham de 7 a 11 anos, aquelas que já tinham apresentado infecção do parasitamostravam menos predisposição à asma alérgica. A hipótese desenvolvida para esse curioso resultado foi que, como o verme não se aloja no pulmão, ele agiria como um estímulo externo que inicialmente provocaria reações semelhantes à alergia, mas, em médio e longo prazos, induziria a regulação do processo alérgico.

Esse estudo pode ajudar a entender por que mais da metade da asma encontrada em estudos com crianças no Brasil é de origem não atópica (não desencadeada por reação a alérgenos) que tem sido associada à frequência de infecções variadas e a condições de pouco saneamento e higiene. De todo modo, as causas dessa forma de asma permanecem um mistério para os pesquisadores.

Os desafios do controle

Ainda assim, ao menos três bactérias, um inseto – a barata – e a junk food, alimentação baseada em refrigerantes, salgadinhos e fast-food, já foram identificados como fatores de risco para a doença respiratória pelos pesquisadores baianos. Uma das hipóteses preferidas com que eles trabalham para explicar o surgimento da asma não alérgica em adultos relaciona-se à alimentação na infância. Um levantamento realizado com crianças de Salvador em 2009, pelo grupo do Projeto SCAALA, e cujos resultados estão sendo preparados para publicação, revelou menores índices da doença entre os que consumiam mais hortaliças, frutas, verduras e legumes. A dieta balanceada com esses alimentos tem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias que defendem o organismo. E uma vantagem adicional do investimento em uma alimentação saudável é a prevenção da obesidade, identificada por Cruz e equipe do ProAR como um dos fatores de risco para a falta de controle da asma. Em um universo de 1.129 crianças entre 4 e 12 anos, os resultados apontaram que, nas crianças acima do peso, as taxas de asma são até 36% mais elevadas.

A equipe de Cruz também tem levantado o problema do subdiagnóstico como um dos mais graves para o controle da asma no país, especialmente entre crianças e adolescentes, faixa etária especialmente suscetível a asma. A Pesquisa Nacional de Saúde do Escolar de 2012, realizada pelo IBGE e pelo Ministério da Saúde, com uma amostra de mais de 100 mil estudantes de todo o Brasil, identificou sintomas de asma em 23,2% dos adolescentes, mas relato de diagnóstico em apenas 12,4%. Esse mesmo gap de cerca de 10% entre adultos com sintomas sugestivos de asma e aqueles com diagnóstico da doença foi encontrado em 2012 pelo grupo do Proar, em colaboração com especialistas internacionais: numa amostra de quase 5 mil pessoas de todo o país avaliadas por inquérito da Organização Mundial da Saúde (OMS), 12,4% tinham diagnóstico de asma e 22,6% apresentavam sintomas da doença.

Frequentemente esse problema, segundo Álvaro Cruz, é destacado pelas lideranças de organizações profissionais e da Iniciativa Global contra a Asma (Gina). A falta de diagnóstico da doença e de tratamento adequado pode resultar no agravamento da asma, com risco de morte e de perda irreversível da capacidade pulmonar. “Para cada morte por asma há centenas de crises de sufocação e internações. É surpreendente a cultura de passividade e negligência para com esta enfermidade. A asma não é uma doença aguda banal. É uma doença crônica, pode sufocar e pode incapacitar”, diz ele.

O sonho da vacina

A busca pelo melhor tratamento para atenuar a doença inclui as vacinas preventivas, injetáveis e ministradas por até cinco anos. Mas, dada a possibilidade que embutem de desencadear uma crise alérgica, elas não são amplamente adotadas. Os estudiosos veem também como problema o tempo prolongado de tratamento e a impossibilidade de receber as doses durante as crises alérgicas.

Nesse cenário, a possibilidade de desenvolver uma vacina hipoalergênica, que possa ser aplicada pelo próprio paciente por via sublingual, faz os olhos da imunologista Neuza Alcântara brilharem. Ela lidera o projeto em parceria com a pró-reitora de pesquisa da Universidade de Salzburg, Áustria, a austro-brasileira Fátima Ferreira Brisa, detentora de três patentes relativas a tratamentos para a asma desencadeada pelo pólen. Em busca da vacina prometida, três doutorandos brasileiros e três pós-doutorandos austríacos, apoiados pela Capes, irão trocar de laboratório até 2016. O produto está sendo desenvolvido com o intuito de não haver necessidade de interrupção do tratamento nos períodos em que haja sintomas de asma. A ideia principal é que eles consigam produzir alérgenos recombinantes hipoalergênicos. Ou seja, transformar as proteínas dos ácaros alergizantes em proteínas hipoalergênicas, de forma que elas percam a capacidade de desencadear as crises alérgicas, quando aplicadas, mas sejam capazes de induzir tolerância. Para produzir a vacina, eles devem isolar o RNA dos ácaros Blomia tropicalis e Dermatophagoides pteronyssinus e clonar os genes que codificam as suas principais proteínas, para então retirar suas propriedades alergênicas.

A previsão é de que em 2016 essa nova opção tenha sido testada em colaboração com a equipe do Proar e esteja disponível para ser comercializada. A vacina, que só será indicada de forma profilática se o paciente já apresentar sintomas alérgicas e histórico familiar de asma, pode ainda reduzir o tempo do tratamento, que hoje dura, em média, quatro anos.

asma

A construção do Proar

Quando o Proar foi criado, em 2002, não existia nenhum acesso ao tratamento da asma nos períodos entre crises no Sistema Único de Saúde (SUS). A efetividade que o projeto demonstrou, desde o primeiro ano de funcionamento, estimulou os investimentos no programa instalado em cinco centros de referência para os casos mais graves: Centro de Saúde Carlos Gomes (Centro); Hospital Pediátrico Hosannah de Oliveira (UFBA, Canela), Hospital Santa Izabel (Nazaré) e Octávio Mangabeira (Pau Miúdo), além de uma unidade em Feira de Santana. Em todos, há assistência multidisciplinar especializada e distribuição gratuita de medicamentos.

Salvador obteve uma redução de 74% das internações por asma nos primeiros três anos de funcionamento do Proar, com economia considerável para o SUS. A redução de mortalidade na capital baiana foi de 29%, entre 2000 e 2009. A estimativa é de que a atuação do Proar tenha evitado 200 mortes no período.

O programa foi adotado como “projeto de demonstração” pela Aliança Global contra Doenças Respiratórias Crônicas (GARD) da OMS (www.who.int/gard), e recebeu prêmios nacionais em 2007 (Saúde, Editora Abril) e 2008 (Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia).

Em um artigo publicado em 2007 na revista BioMed Central,  uma das pesquisadoras do programa, Rosana Franco, comprovou que o custo com tratamento regular dos pacientes com asma grave no Proar é  inferior ao valor gasto durante as crises nos serviços de emergência e hospitais.

Rosana verificou ainda que os pacientes antes de serem acompanhados no programa consumiam 29% de toda a sua renda com a tentativa de controle da doença, sem obter sucesso. Além de melhorarem em 74% a qualidade de vida, a amostra de 64 pacientes estudados detalhadamente durante um ano de tratamento, apresentou um incremento na renda próximo aos 50%, porque puderam voltar a trabalhar normalmente e deixaram de gastar com medicamentos. “Eu não conheço um programa de transferência de renda para famílias de baixa renda mais eficiente. O SUS economiza, os pacientes melhoram, deixam de gastar e voltam ao trabalho. Só quem perde é a doença”, destaca Cruz.

Com tantos resultados positivos, o Proar tem recebido financiamento de diversas entidades, principalmente a Fapesb e o CNPq, que viabilizam os trabalhos do Pronex e a criação de um núcleo emergente. Além disso, recebeu doação da empresa multinacional GSK para dar apoio ao projeto de pesquisa do Núcleo de Excelência em Asma.

As obras e equipamentos têm sido financiados com recursos de pesquisa. Em 2006, a Secretaria Municipal de Saúde cedeu um andar do Centro de Saúde Carlos Gomes e cinco funcionários para o programa. A secretária estadual colaborava com mais três médicos, mas Cruz reclama que não há nenhum enfermeiro contratado para o Proar e que o número de profissionais disponibilizados tem se reduzido. Ele não esconde a decepção pelo programa ainda não ter sido apoiado de forma mais ampla pela gestão de saúde pública e replicado em grande escala em outros municípios baianos.

A atuação do Proar, contudo, não se restringe aos avanços sociais. O acompanhamento de um grupo grande de pacientes em um período prolongado deixa em posição privilegiada os pesquisadores do programa. Somente em 2012, mais de 30 artigos do grupo de pesquisadores vinculado ao Proar, foram publicados em periódicos nacionais e internacionais. O resultado não é só quantitativo: a ciência produzida na Bahia candidata-se a um bom lugar na produção científica global.

Foto: Léo Ramos

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